一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法

一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于中药领域，设及一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 骨质疏松症是W低骨量及骨组织微结构退变为特征的一种全身性骨骼疾病，伴有 骨脆性增加，易发生骨折。继发性骨质疏松症可继发于其他疾病或由药物引起。骨的强度 和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重 建之间的平衡。随着年龄老化或由于疾病、药物等原因，骨吸收超过了骨形成，就会出现骨 量丢失，继发骨质疏松症。
[0003] 现在骨质疏松症治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，其疗效确切，主要通过减少 破骨细胞的生成或减少破骨细胞活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失。近30年来，双 麟酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收， 因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤 维发育不良、炎性骨病等，还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏 松。另外，双麟酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高巧血症的一线治疗药物。但是，运 类药物存在着很大服药问题，因为它吸收极差，刺激食管，因而服药要求相当严格和精确， 副作用很大。
[0004] 目前临床上用于骨质疏松症的治疗药物治疗效果并不理想，且化学药物在用药过 程中常会导致严重的副作用，因此，寻找一种有效骨质疏松症治疗并且副作用小的治疗药 物成为业内急需。

【发明内容】
阳〇化]现有技术中的化学药物对骨质疏松症治疗效果欠佳且副作用大，而中药的治疗效 果并不确切。为此，本发明提供一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，该药物组合物能够 迅速缓解骨质疏松症患者的症状，复发率低治疗效果优于现有药物，因此适宜在临床中推 广使用。
[0006] 本发明通过下述技术方案解决上述技术问题：
[0007] 本发明提供一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量份的中药组分 制备得到：补骨脂45~60份、罗汉果5. 5~7份、黄连30~40份、女贞子25~30份、制 何首乌30~35份、车前草85~90份、石富蒲15~20份、续断12~15份、青箱子5~10 份、白裝襲9~15份、忍冬藤10~15份、十大功劳6~9份、川郁金10~15份。
[0008] 上述所述的药物组合物中，所使用的中药均使用其常用入药部位入药，所使用的 中药剂量合理，诸药合用后能够迅速缓解骨质疏松症患者的症状，复发率低。为了进一步增 强其改善效果，所述的中药颗粒剂还包括15~18份五倍子和10~14份龙牙草。
[0009] 作为本发明所优选的一种实施方式，所述的药物组合物由如下重量份的中药组分 制备得到：补骨脂52. 5份、罗汉果6.5份、黄连35份、女贞子27. 5份、制何首乌32. 5份、车 前草87. 5份、石富蒲17. 5份、续断13. 5份、青箱子7. 5份、白裝襲12份、忍冬藤12. 5份、 十大功劳7. 5份、川郁金12. 5份。
[0010] 作为本发明所优选另一种实施方式，所述的药物组合物由如下重量份的中药组分 制备得到：补骨脂52. 5份、罗汉果6.5份、黄连35份、女贞子27. 5份、制何首乌32. 5份、车 前草87. 5份、石富蒲17. 5份、续断13. 5份、青箱子7. 5份、白裝襲12份、忍冬藤12. 5份、 十大功劳7. 5份、川郁金12. 5份、五倍子16. 5份、龙牙草12份。
[0011] 本发明还提供所述一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法，其包括如 下步骤： 阳01引（1)取黄连、制何首乌、续断、白裝襲和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提 取挥发油，再用无水硫酸钢干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及 药渣备用；
[0013] (2)取车前草、补骨脂、青箱子、石富蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小 时，合并药液，静置24小时，备用；
[0014] (3)取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成细粉和步骤（1)中药渣 混合后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24小时，备用； 阳01引（4)取第似和做步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至60°C~70。密 度为1.03~1.09的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第（1)步骤中制得的β-环糊精包合 物，测定其重量，加入其重量10%的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖 和糊精的重量比为2 :1 ;揽拌均匀加热至80~90°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物 粉末，分装即得颗粒剂。
[0016]本发明还提供上述药物组合物的一种医药用途，即所述的药物组合物在制备骨质 疏松症治疗药物中的用途。本发明实施例7实验结果显示，结果表明，模型组在BMDW及骨 重量系数方面与空白对照组具有显著性差异，阳性药物具有一定升高BMDW及骨重量系数 的作用，药物组合物在上述指标改善方面与单药给药组具有显著性的差异，本发明中药在 升高BMDW及骨重量系数方面具有显著的协同作用，显示出对骨质疏松症具有一定的治疗 作用。。
[0017]本发明所述的药物组合物用于骨质疏松症治疗时，与现有技术相比具有如下优 势：
[0018] (1)与现有的治疗药物相比，本发明所述的药物组合物处方更加合理，对于骨质疏 松症的治疗效果更好，且本发明的药效实验证实，与现有的临床主流治疗药物相比，本发明 药物组合物的治疗有效率更高，临床症状改善更为明显，模型组在BMDW及骨重量系数方 面与空白对照组具有显著性差异，阳性药物具有一定升高BMDW及骨重量系数的作用，药 物组合物在上述指标改善方面与单药给药组具有显著性的差异，本发明中药在升高BMDW 及骨重量系数方面具有显著的协同作用，，显示出对骨质疏松症具有一定的治疗作用。
[0019] 似本发明由多种中药组成，制备方法简单，其副作用与化学治疗药物相比副作用 更低，且不易产生耐药性。本发明实施例8表明，药物组合物在大鼠给药量5g/kg/d-20g/ kg/d的范围内对大鼠的一般生存状态无影响，对大鼠的肝肾功能无影响，该剂量范围内用 药安全。
【具体实施方式】
[0020] W下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于W下实施例。在本发 明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替 换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
[0021] 实施例1 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
[0022] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得到： 补骨脂45Kg、罗汉果5. 5Kg、黄连30Kg、女贞子25Kg、制何首乌30Kg、车前草85Kg、石富蒲 15Kg、续断12Kg、青箱子5Kg、白裝襲9Kg、忍冬藤lOKg、十大功劳服g、川郁金lOKg。
[0023] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0024] (1)取黄连、制何首乌、续断、白裝襲和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提 取挥发油，再用无水硫酸钢干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及 药渣备用；
[00巧](2)取车前草、补骨脂、青箱子、石富蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小 时，合并药液，静置24小时，备用；
[00%] (3)取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成细粉和步骤（1)中药渣 混合后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24小时，备用； W27] (4)取第似和（3)步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至70°C，密度为 1.03的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第（1)步骤中制得的β-环糊精包合物，测定其重 量，加入其重量10%的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖和糊精的重 量比为2 :1 ;揽拌均匀加热至80°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物粉末，分装即得 颗粒剂。
[0028] 实施例2 -种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
[0029] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得 至IJ:补骨脂60Kg、罗汉果7Kg、黄连40Kg、女贞子30Kg、制何首乌35Kg、车前草90Kg、石富蒲 20Kg、续断15Kg、青箱子lOKg、白裝襲15Kg、忍冬藤15Kg、十大功劳9Kg、川郁金15Kg。
[0030] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
[00川 （1)取黄连、制何首乌、续断、白裝襲和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提 取挥发油，再用无水硫酸钢干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及 药渣备用；
[0032] (2)取车前草、补骨脂、青箱子、石富蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小 时，合并药液，静置24小时，备用；
[0033] (3)取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成细粉和步骤（1)中药渣 混合后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24小时，备用； W34] (4)取第似和（3)步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至60°C，密度为 1. 09的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第（1)步骤中制得的β~环糊精包合物，测定其重 量，加入其重量10%的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖和糊精的重 量比为2 :1 ;揽拌均匀加热至90°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物粉末，分装即得 颗粒剂。
[0035] 实施例3-种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
[0036] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得到： 补骨脂52. 5Kg、罗汉果6. 5Kg、黄连35Kg、女贞子27. 5Kg、制何首乌32. 5Kg、车前草87. 5Kg、 石富蒲17. 5Kg、续断13. 5Kg、青箱子7. 5Kg、白裝襲12Kg、忍冬藤12. 5Kg、十大功劳7. 5Kg、 川郁金12. 5Kg。
[0037] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
[00測 （1)取黄连、制何首乌、续断、白裝襲和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提 取挥发油，再用无水硫酸钢干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及 药渣备用；
[0039] (2)取车前草、补骨脂、青箱子、石富蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小 时，合并药液，静置24小时，备用；
[0040] (3)取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成细粉和步骤（1)中药渣 混合后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24小时，备用； W41] (4)取第似和（3)步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至65°C，密度为 1.06的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第（1)步骤中制得的β-环糊精包合物，测定其重 量，加入其重量10%的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖和糊精的重 量比为2 :1 ;揽拌均匀加热至85°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物粉末，

分装即得 颗粒剂。
[0042] 实施例4 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
[00创一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得到： 补骨脂45Kg、罗汉果5. 5Kg、黄连30Kg、女贞子25Kg、制何首乌30Kg、车前草85Kg、石富蒲 15Kg、续断12Kg、青箱子5Kg、白裝襲9Kg、忍冬藤lOKg、十大功劳服g、川郁金lOKg、五倍子 15Kg、龙牙草 18Kg。
[0044] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法同实施例1。
[0045] 实施例5-种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法
[0046] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得 至IJ:补骨脂60Kg、罗汉果7Kg、黄连40Kg、女贞子30Kg、制何首乌35Kg、车前草90Kg、石富蒲 20Kg、续断15Kg、青箱子lOKg、白裝襲15Kg、忍冬藤15Kg、十大功劳9Kg、川郁金15Kg、五倍 子18Kg、龙牙草14Kg。
[0047] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法同实施例2。
[0048] 实施例6-种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法 W例一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量Kg的中药组分制备得到： 补骨脂52. 5Kg、罗汉果6. 5Kg、黄连35Kg、女贞子27. 5Kg、制何首乌32. 5Kg、车前草87. 5Kg、 石富蒲17. 5Kg、续断13. 5Kg、青箱子7. 5Kg、白裝襲12Kg、忍冬藤12. 5Kg、十大功劳7. 5Kg、 川郁金12. 5Kg、五倍子16. 5Kg、龙牙草12Kg。
[0050] 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物的制备方法同实施例3。
[0051] 实施例7本发明药物组合物对骨质疏松维甲酸造模大鼠的影响
[0052] 维甲酸作用于肿瘤时能够诱导肿瘤细胞分化和调亡，增加癌细胞对化疗药物的敏 感性，并且可W促进免疫细胞的增殖，增强免疫细胞对肿瘤细胞杀灭作用。但其不良反应主 要表现为口唇、皮肤干燥伴脱屑、消化道反应、头痛、头晕、关节酸痛，容易引发骨质疏松。
[0053] 1.实验方法
[0054] 选用6月龄的雌性SD大白鼠70只，体重在180~220g之间，随机分为7组：正常 组、模型组、挫来麟酸组，中药低组、中药中组、中药高组。所有动物饲养条件一致，自由摄 食、饮水。除正常组外，其它各组予W维甲酸70mg/kg/d灌胃，连续2周后停用。给予维 甲酸同时，各组同时给予下述治疗药物，每天给药1次，见表1 : 阳化引
阳056] 2.实验观察指标
[0057]骨密度度MD):术后3个月后，将各组大鼠麻醉，用双能X射线骨密度仪测定各组 大鼠全身骨密度。
[0058]大鼠骨重量系数：处死大鼠取双侧股骨，剔除肌肉及软组织后，用电子天砰称量 骨湿重，用骨湿重除W体重，得骨湿重系数。然后将骨放入烤箱内，12(TC烘烤6小时，称量 其干重，同样方法计算骨干重系数
[0059] 3.实验数据及分析
[0060]表2本发明药物组合物对大鼠骨密度和骨重量系数的影响
[0061]
阳06引与空白对照组比较，AAp<0. 01 ;与模型对照组比较*p<0. 05, **p<0. 01 ;
[0063]与阳性药组比较，V〇.05,&V〇.01; W64] 由上述药效学实验可W看出，模型组在BMDW及骨重量系数方面与空白对照组具 有显著性差异，阳性药物具有一定升高BMDW及骨重量系数的作用，药物组合物在上述指 标改善方面与单药给药组具有显著性的差异，本发明中药在升高BMDW及骨重量系数方面 具有显著的协同作用，其中中药高组最为优异。 阳〇化]实施例8本发明药物组合物的毒性实验
[0066] 1、实验目的：确定药物组合物的一般毒性W及肝肾毒性。
[0067] 2、受试药物： W側按上述实施例1的制备方法制备：即其由如下重量Kg的中药组分制备得到：补骨 脂45Kg、罗汉果5. 5Kg、黄连30Kg、女贞子25Kg、制何首乌30Kg、车前草85Kg、石富蒲15Kg、 续断12Kg、青箱子5Kg、白裝襲9Kg、忍冬藤lOKg、十大功劳服g、川郁金lOKg。其包括如下 步骤：（1)取黄连、制何首乌、续断、白裝襲和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提取 挥发油，再用无水硫酸钢干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及药 渣备用；(2)取车前草、补骨脂、青箱子、石富蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小 时，合并药液，静置24小时，备用；(3)取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成 细粉和步骤（1)中药渣混合后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24 小时，备用；(4)取第（2)和（3)步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至70°C，密度为 1.03的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第（1)步骤中制得的β-环糊精包合物，测定其重 量，加入其重量10%的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖和糊精的重 量比为2 :1 ;揽拌均匀加热至80°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物粉末，分装即得 颗粒剂。 W例 3、实验方法及指标测定：
[0070] SD大鼠，雌雄各半，随机分为4组，每组10只，按大剂量组（20g/kg)，中剂量组 (lOg/kg)，小剂量组巧g/kg)灌胃给药，空白组灌服同等体积的生理盐水，大鼠稳定3d进入 试验，每日灌胃1次，连续给药30天。
[0071] 一般指标测定：期间观察大鼠一般状况、行为活动、每lOd称一次体重。
[0072] 肝功能指标测定：末次药后2地（禁食不禁水12h)，眶静脉采血、凝血，常规离屯、， 制备血清，采用试剂盒方法，用全自动生化分析仪进行血液生化学检查。
[0073] 肾功能指标测定：实验结束时尾静脉采血，代谢笼收集24小时尿液，测定尿B2MG、 尿AKP、尿Lys。处死大鼠，留取肾脏作病理检验。
[0074] 4、实验结果 阳075] 4. 1-般指标测定结果 阳076]表3药物组合物对大鼠体重的影响
[0077]

阳07引表3实验结果显示，药物组合物大剂量组、中剂量组W及小剂量组在给药期间与 空白组相比，在大鼠的体重方面无显著性差异。各给药组均未出现死亡，一般状况W及行为 活动与空白组比较无明显差异。 阳0巧]4. 2肝功能指标测定结果
[0080] 表4药物组合物对大鼠转氨酶的影响
[0081]
[0082] 表4实验结果显示，药物组合物大剂量组、中剂量组W及小剂量组在给药期间与 空白组相比，在大鼠的转氨酶含量方面无显著性差异。
[0083] 4. 3肾功能指标测定结果
[0084] 表5药物组合物对大鼠肾功能指标的影响 阳0化]
[0086] 表5实验结果显示，药物组合物大剂量组、中剂量组W及小剂量组在给药期间与 空白组相比，在大鼠的肾功能指标（Scr、尿BzMG、尿AKPW及尿Lys)方面无显著性差异。
[0087] 组织形态的改变：空白组镜下肾单位结构清晰，无管型，无增生性肾小球肾炎，无 肾小管坏死，无炎细胞浸润。大剂量组、中剂量组W及小剂量组再肾组织形态改变方面与空 白组无差异。 阳0蝴 5、实验结论
[0089] 药物组合物在大鼠给药量5g/kg/d-20g/kg/d的范围内对大鼠的一般生存状态无 影响，对大鼠的肝肾功能无影响，该剂量范围内用药安全。
【主权项】
1. 一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量份的中药组分制备得到：补 骨脂45~60份、罗汉果5. 5~7份、黄连30~40份、女贞子25~30份、制何首乌30~ 35份、车前草85~90份、石菖蒲15~20份、续断12~15份、青葙子5~10份、白蒺藜 9~15份、忍冬藤10~15份、十大功劳6~9份、川郁金10~15份。2. 如权利要求1所述的用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物还包括15~18份五倍子和10~14份龙牙草。3. 如权利要求1所述的用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物由如下重量份的中药组分制备得到：补骨脂52. 5份、罗汉果6. 5份、黄连35份、女 贞子27. 5份、制何首乌32. 5份、车前草87. 5份、石菖蒲17. 5份、续断13. 5份、青葙子7. 5 份、白蒺藜12份、忍冬藤12. 5份、十大功劳7. 5份、川郁金12. 5份。4. 如权利要求2所述的用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其特征在于，所述的药物 组合物由如下重量份的中药组分制备得到：补骨脂52. 5份、罗汉果6. 5份、黄连35份、女 贞子27. 5份、制何首乌32. 5份、车前草87. 5份、石菖蒲17. 5份、续断13. 5份、青葙子7. 5 份、白蒺藜12份、忍冬藤12. 5份、十大功劳7. 5份、川郁金12. 5份、五倍子16. 5份、龙牙草 12份。5. -种制备权利要求1或2所述的用于骨质疏松症治疗的药物组合物的方法，其包括 如下步骤： (1) 取黄连、制何首乌、续断、白蒺藜和忍冬藤加水浸泡1小时，用挥发油提取器提取挥 发油，再用无水硫酸钠干燥取得挥发油，再用β-环糊精包合，制得包合物，包合物及药渣 备用； (2) 取车前草、补骨脂、青葙子、石菖蒲和龙牙草加70%乙醇提取2次，每次1. 5小时， 合并药液，静置24小时，备用； (3) 取女贞子、罗汉果、十大功劳、川郁金和五倍子粉碎成细粉和步骤（1)中药渣混合 后用适量75%乙醇提取2次，每次1小时，收集提取液，静置24小时，备用； (4) 取第（2)和（3)步骤中制得的上清液，减压回收乙醇，浓缩至60°C~70°C，密度为 1.03~1.09的浸膏，干燥后备用，向浸膏中加入第⑴步骤中制得的β-环糊精包合物，测 定其重量，加入其重量10 %的乳糖和糊精的混合物，其中乳糖和糊精的混合物中乳糖和糊 精的重量比为2 :1 ;搅拌均匀加热至80~90°C，过100目筛，用喷雾干燥机制得提取物粉 末，分装即得颗粒剂。6. 权利要求1、2所述的药物组合物在制备骨质疏松症治疗药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及一种用于骨质疏松症治疗的药物组合物及其制备方法。现有的治疗药物对骨质疏松症的治疗效果不佳。为此，本发明提供用于骨质疏松症治疗的药物组合物，其由如下重量份的中药组分制备得到：补骨脂45～60份、罗汉果5.5～7份、黄连30～40份、女贞子25～30份、制何首乌30～35份、车前草85～90份、石菖蒲15～20份、续断12～15份、青葙子5～10份、白蒺藜9～15份、忍冬藤10～15份、十大功劳6～9份、川郁金10～15份。该药物组合物能够改善骨质疏松症患者的临床症状，因此适宜在临床中推广使用。
【IPC分类】A61K35/64, A61P19/10, A61K36/9066
【公开号】CN105412848
【申请号】CN201610038113
【发明人】王传秀 
【申请人】青岛云天生物技术有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2016年1月20日