巴豆治疗急性卒中的机制初探

巴豆作为泻下峻剂，历代本草记载皆谓其辛热，有大毒，能荡涤五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，为斩关夺将之将。张仲景在《伤寒杂病论》中关于巴豆的处方仅有三物小白散、走马汤、备急丸、九痛丸四方。后世医林使用巴豆者屈指可数，当代巴豆的使用者鲜有。清·张志聪在《本草崇原》中言：“巴豆被称为斩关夺门之将，用之若当，真瞑眩瘳疾之药，用之不当，非徒无益而反害矣。”明·李士材在其《雷公炮制药性解》中亦言：“仲景东垣及诸名家，每每用之，今世俗畏其辛热之毒，荡涤之患辄云劫剂，废皆不用，不知巴豆为斩关夺门之将，其性猛烈，投之不当，为害非轻，用之得宜，奏功甚捷。”然而，巴豆作为中药中之峻剂，在急危重症的治疗中发挥了其应有的作用。明·李时珍在《本草纲目》中曰：“巴豆峻用则有戡乱劫病之功，微用亦有抚缓调中之妙。”历代医家在各种急危重症中妙用巴豆，常常取得意想不到的疗效，如使用巴豆治疗急性喉痹、小儿急惊风、破伤风、牛皮癣、中风口噤、中风不语等。我们主要基于古文献中关于巴豆治疗卒中的记载，进一步结合巴豆的现代药理研究成果探讨其在急性卒中治疗中的作用及其机制。

1 巴豆的功效及作用

巴豆为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.的干燥成熟果实。清·张志聪通过长期观察研究巴豆的生长过程，做出了详细的阐释：“巴豆出巴郡川谷，木高一二丈，叶似樱桃而浓大，初生青色，后渐黄赤，至十二月叶渐凋，二月复渐生，四月旧叶落尽，新叶齐生，即花发成穗，微黄色，五六月结实作房青色，七八月成熟而黄，类白豆蔻，渐渐自落乃收之，一窠有三子，子为金线巴豆，最为上品。”

1.1 历代本草对巴豆功效及作用的记载 历代本草著作几乎都对巴豆做了详细的记载，这里只列举一些具有代表性的著作载录。《神农本草经》曰：“巴豆，味辛温，主伤寒、温疟、寒热，破癥瘕、结聚、坚积，留饮、痰癖。大腹水张，荡炼五脏六腑，开通闭塞，利水谷道，去恶内，除鬼毒蛊注邪物，杀虫鱼。”《日华子本草》曰∶“通宣一切病，泄壅滞，除风，补劳，健脾开消痰，破血排脓，消肿毒，杀腹脏虫，治恶疮，息肉及疥癞疗肿。”明·李士材《雷公炮制药性解》曰：“巴豆，味辛，性生温熟寒，有大毒，入脾胃大肠三经。主消坚积，荡脏腑之沉寒，通闭塞，利水谷之道路，排脓消肿，破血通经，杀鬼毒蛊疰及腹脏诸蛊。”清·张璐《本经逢原》曰：“生用则峻攻，熟用则温利，去油用霜则推陈致新，随证之缓急而施反正之治。峻用则有戡乱劫病之功，少用亦有抚绥调中之妙。可以通肠，可以止泻，此发千古之秘也。”清·张志聪《本草崇原》曰：“巴豆生于巴蜀，气味辛温，花实黄赤，大热有毒。其性剽悍，主治伤寒温疟寒热者，辛以散之，从经脉而外出于肌表也。破症瘕结聚，坚积留饮，痰澼，大腹者，温以行之，从中土而下泄于肠胃也。用之合宜，有斩关夺门之功，故荡练五脏六腑，开通闭塞，闭塞开通，则水谷二道自利矣。其性慓悍，故去恶肉。气合阳明，故除鬼毒蛊疰邪物，杀虫鱼。”

1.2 巴豆药理作用的现代研究成果 本草著作中记载巴豆有大毒，现代药理研究表明，巴豆的毒性成分主要有两类，一类是脂肪油(巴豆油)，含量最大，其含量高达60%，但巴豆油既是巴豆的毒性成分，又是巴豆的有效成分，巴豆油在口服后能够在肠内析出游离巴豆酸，使肠道内分泌和蠕动增强，峻泻；

另一类是蛋白质(巴豆毒素)，巴豆毒素能够溶解红细胞，使局部细胞坏死。巴豆种仁是巴豆化学成分的集中所在，种仁含脂肪油34%～57%，蛋白质约18%。梁英等对巴豆油的成分进行分析检测发现，其主要成分有亚油酸(52.96%)、油酸(15.23%)、棕榈酸(6.63%)及二十碳烯-11酸(6.70%)。另外，该研究还发现了可能与巴豆具有极强毒性有关的含量极少的物质，主要有古巴烯(0.31%)、1-乙烯基-1-甲基-2,4-二环己烷(0.16%)、2,4-壬二烯醛(0.56%)、2,4-癸二烯酸(0.99%)等。胡静等应用气质联用技术分析研究了巴豆及巴豆霜的石油醚提取物，发现炮制前后基本化合物的类型基本相同，只有挥发性成分的种类及含量有所变化，并发现亚油酸这一人体不能自身合成的必须脂肪酸在巴豆及巴豆霜中含量高达55.90%和64.28%。亚油酸和脂溶性维生素共同作用下，具有明显的抗癌作用，能够显著抑制乳腺癌、淋巴癌等癌细胞的生长。兰梅等通过气相-质谱联用仪(GC-MC)分析鉴定，发现了巴豆油中可能含有的芳香族化合物，其主要有癸酸、崁烯、葑醇、樟脑、异龙脑、龙脑等。Berenblum L在巴豆油中首次发现了佛波醇酯类化合物，Hecker E等确定了该化合物的结构。佛波醇酯结构与蛋白激酶C(PKC)的生理激活剂类似，已经有许多研究表明PKC在调节细胞的分裂、增殖、凋亡、迁移、黏附、炎症、肿瘤的发生以及离子通道调节等方面都有着重要的生理作用。故佛波醇酯结构可以作为自身免疫疾病、艾滋病、恶性肿瘤、手术移植、糖尿病、动脉粥样硬化、脑脊髓多发性硬化、阿尔茨海默病和心血管疾病等潜在的药物作用点。我们主要探讨巴豆油在急性卒中中的应用，故巴豆的其它化学成分及其药理作用在此不再赘述。

2 巴豆与急性卒中

2.1 历代文献对急性卒中记载 历代文献中对卒中的记载，就病名而言已是十分繁多杂乱。卒中属中医学中风范畴，中风的有关记载最早见于《内经》，在《内经》中虽没有称其为中风，但有薄厥、煎厥、大厥、击仆、偏枯、偏风等记载，是后世医家论述中风的雏形。汉·张仲景在《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》中论述“夫风之为病,当半身不遂,或但臂不遂者,此为痹。脉微而数,中风使然”，首次将“半身不遂”等症状与“中风”相联系。张仲景将“中风”的症状论述为，“寸口脉浮而紧,紧则为寒,浮则为虚,寒虚相搏,邪在皮肤。浮者血虚,络脉空虚,贼邪不泻,或左或右,邪气反缓,正气即急,正气引邪,僻不遂。邪在于络,肌肤不仁，邪在于经,即重不胜，邪入于腑,即不识人，邪入于脏,舌即难言,口吐涎。”张仲景的论述与卒中的症状基本相同，但仍以症状论述为主，并未形成中风的独立病症论述。直到宋·陈无择首次将“中风”作为独立的病症名论述,指卒然昏倒、半身不遂、口眼斜等为主要表现的病症。其在《三因极一病证方论·卷二·叙中风论》言“人或中邪风,鲜有不致毙者。故入脏则难愈,如其经络空虚而中伤者,为半身不遂,手脚瘫痪,涎潮昏塞,口眼斜,肌肤不仁,痹瘁挛僻。随其脏气,所为不同,或左或右,邪气反缓,正气反急,正气引邪,僻不遂。……所以首论中风也。”陈无择对中风的论述提出了中脏腑与中经络的不同，与现代对中风的论述十分接近。金元时期医家从病因病机角度反对了前代“风邪如中”致病论,从而转向内因论。内外因论的冲突出现了真中、类中的名称,从而明清时期又展开了真中、类中何为中风的争论。故又有医家反对“中风”之名,以“非风”命之,后来又出现了“内风”名称。中风的病名由于历代医家的认识不同，历经了种种变换。近代医家张锡纯认为中医的中风与西医的卒中(急性脑血管病)基本相同，并提出了“脑充血”“脑贫血”的名称，这是对中风病机认识的一次历史性飞跃。张锡纯在其经典著作《医学衷中参西录·脑充血门》曰“脑充血证即《内经》之所谓厥证,亦即后世之误称中风证”“盖脑充血证之起点,多由于肝气肝火妄动,肝属木能生风,名之为内中风,亦颇近理”“脑贫血者,其脑中血液不足,与脑充血之病正相反也。其人常觉头重目眩,精神昏愦,或面黄唇白，或呼吸短气,或心中怔忡。其头与目或兼有作疼之时,然不若脑充血者之胀疼,似因有收缩之感觉而作疼。其剧者亦可猝然昏仆,肢体颓废或偏枯。其脉象微弱,或至数兼迟。西人但谓脑中血少,不能荣养脑筋,以致脑失其司知觉、司运动之机能。然此证但用补血之品,必不能愈。《内经》则谓‘上气不足,脑为之不满’”。由此可见张锡纯所论述的“脑充血”“脑贫血”与现在“出血性中风”与“缺血性中风”的病机基本一致。

2.2 急性卒中的治疗现状 急性卒中常起病急骤，主要是由于脑循环障碍所引起的一类疾病，临床分为缺血性卒中和出血性卒中。目前，出血性卒中的治疗仍以外科手术治疗为主。手术能够有效地减少血肿对脑组织的进一步损伤，尽可能挽救更多缺血可逆的细胞。当前国内公认的手术指征是：①出血部位。浅部出血要优先考虑手术，如皮质下、壳核及小脑出血，急性丘脑、脑干出血手术疗效不理想。②出血量。大脑半球出血量>30 mL，小脑出血>10 mL，可考虑手术。③病情的演变。出血后病情进展迅速，短时间内即陷入深昏迷，多不考虑手术。④意识障碍。意识清醒多不需手术，发病后意识障碍轻微，其后缓慢加深，以及入院时意识中度障碍者，应积极进行手术。⑤其他。年龄不应作为考虑手术的因素。缺血性卒中治疗主要是恢复供血，抢救梗死周边区缺血半暗带为主，目前最佳的治疗方式是溶栓治疗。当前，我国最常用的溶栓药物是重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶。临床认为抢救半暗带组织有效的时间窗为：使用rt-PA溶栓应是在4.5 h内或使用尿激酶溶栓应在6 h内。

目前，急性卒中的治疗以外科手术与溶栓治疗为主，但由于手术条件和溶栓时间窗的限制，急性卒中的临床治疗仍存在一定的缺陷，故探究一条新的抢救治疗思路是必要的。

2.3 巴豆在急性卒中治疗中的应用 古医家妙用巴豆治疗急性卒中，取得了立竿见影之效。宋·唐慎微《证类本草·卷十四·巴豆》曰：“治中风，巴豆七枚，去皮烂研。左涂右手心，右涂左手心，仍以暖水一盏，安向手心，须臾即便正，洗去药，并频抽掣中指。”清·汪昂《本草备要·木部·巴豆》中曰：“巴豆油作纸拈燃火，吹息，或熏鼻，或刺喉，能行恶涎恶血，治中风中恶，痰厥气厥，喉痹不通，一切急病。”清·杨时泰《本草述钩元·卷二十三·乔木部·巴豆》中详细记载了巴豆油在治疗急性卒中的使用方法，“治中风痰厥气厥中恶喉痹，一切急病，咽喉不通，牙关紧闭。以巴豆研烂，绵纸包，压取油，作拈点灯，吹灭熏鼻中，或用热烟刺入喉内。即时出涎或恶血，便苏”。清·丁尧臣《奇效简便良方·卷二·杂症·中风口噤》中记载了巴豆治疗中风的处方和用法，“荆芥末酒服二钱。或乌梅肉和南星、细辛末，以中指蘸擦牙关。急中风口闭涎壅垂死者，一服即愈，巴豆二粒(去皮膜)，白矾(如拇指大)一块，新瓦上同，以巴豆焦赤为度，炼蜜为丸，如芡实大。每服一丸，用棉裹放口中近喉处，良久吐痰乃愈”。张宗祥《本草简要方·卷之六·木部二·巴豆》中曰：“巴豆捣碎，抹唇齿间治一切中风霍乱，及中他毒，立即昏迷不省人事，牙关紧闭，服药不及，以此药涂之，药气渗入，即能吐利苏醒，再服对证之药。”

2.4 巴豆治疗急性卒中的使用方法 巴豆在古文献中记载的使用方法很多，李时珍在《本草纲目》中做了精辟的总结。李时珍曰：“巴豆有用仁者，用壳者，用油者，有生用者，麸炒者，醋煮者，烧存性者，有研烂以纸包压去油者(谓之巴豆霜)。”据古文献记载，古代医家应用巴豆治疗急性卒中的方法主要有：研巴豆浸出油脂涂搽手心；压去巴豆油脂做纸捻点燃吹灭熏鼻；巴豆捣碎油脂出后抹唇齿间等。由此可见，古代医家应用巴豆治疗急性卒中以生巴豆外用为主，主要利用了巴豆油脂的作用。这一使用方法，与2015版《中华人民共和国药典》的规定是一致的，其规定：生巴豆外用为主，巴豆霜除外用外可以0.1～0.3 g入丸散使用。

从古文献的记载来看，巴豆在急性卒中治疗中的疗效值得肯定。但其使用方法相对原始，剂型相对单一，又因其毒性大，对皮肤黏膜的腐蚀性强，故现在临床应用相对少见，特别是在急性卒中的临床应用几乎无人问津。那么，只有进一步提纯巴豆在急性卒中治疗中的有效成分，减少其毒性成分，改变其剂型、用药途径，才能使巴豆生品在急性卒中的临床应用得以拓展。

2.5 巴豆在急性卒中治疗中的作用机制 从古文献关于巴豆治疗急性卒中的记载可知，主要是使用巴豆油外用。巴豆油是巴豆中化学成分含量最大的部分，是巴豆的药理有效成分之一，巴豆的峻泻功能主要就是通过巴豆油来实现的。但巴豆油也是巴豆毒性的主要成分，所以选择外用是恰当的。通过对巴豆油化学成分的研究发现，佛波醇酯在调节细胞的分裂、增殖、凋亡、迁移、黏附、炎症、肿瘤的发生以及离子通道调节等方面都有着重要的生理作用。故巴豆油中的有效成分佛波醇酯可能是巴豆油外用治疗急性卒中的关键所在，可以有效地减少炎症反应、细胞凋亡、自由基损伤，通过调节钙离子通道减轻钙超载损伤以及线粒体功能障碍所造成的损伤。其完整的作用机制仍需要通过实验进一步明确。

3 小 结

卒中现已成为我国重大的公共卫生问题，严重危害着人民群众的生命健康和生活质量，给患者家庭及社会带来了沉重的负担。卒中具有高发病率、高死亡率、高复发率等致病特点，2008年中国居民第3次死因抽样调查结果显示，脑血管疾病已成为中国国民第一大死因。卒中的防治目前仍面临着严峻的挑战，故发挥中医学的长处，探究一种有效的、可靠的急性卒中治疗思路和方法是十分必要的。通过对历代文献有关巴豆治疗卒中的零星散在记载加以梳理研究发现，古文献对巴豆治疗卒中的记载集中在临床应用上。从古文献的记载可以得出的结论是巴豆对急性卒中的治疗有奇效，但古文献对巴豆治疗卒中的机制没有做详细的论述，仅仅记载了如何使用巴豆油外用治疗急性卒中。我们通过对历代文献有关巴豆治疗卒中的相关记载进行梳理研究，并结合巴豆的现代药理研究成果，提出了巴豆油中有效成分佛波醇酯可能是巴豆油在急性卒中治疗中发挥作用的主要有效成分。但因巴豆油是巴豆的主要毒性成分，古人巧妙的选用外用来避免巴豆中毒，但外用其药效必然会大幅度缩减。因此，进一步研究巴豆油治疗急性卒中的有效成分佛波醇酯的分子结构和理化性质，将其提纯或进行人工合成，改变剂型，增加疗效，或进一步探究有效的减毒手段，使巴豆的毒性缩减到安全用药范围内，也必将拓宽巴豆在急性卒中治疗中的应用，为急性卒中的治疗提供新的思路。